がん：化学療法で腸壁破壊
がん：化学療法で腸壁破壊
前回記事
『乳がん：化学療法は転移を促進』 2018/3/21(木)
今回は前回に引き続き、アルバート・アインシュタイン医科大学の研究者の研究論文を掲載します。専門用語で分かり難いですが、さらりとでも一読していただきましたら、感覚的には理解できると思います。
Gut Microbiome May Make Chemo Drug Toxic to Patients
患者の腸内微生物が、化学療法薬を有毒にするだろう
Microbiome Research
マイクロバイオーム研究
微生物叢（註１）（細菌、真菌、ウイルスなどの集団）研究
（註１）叢
［音］ソウ（漢） ［訓］くさむら むら むらがる
November 1, 2017—(Bronx, NY)—Albert Einstein College of Medicine researchers report that the composition of people’s gut bacteria may explain why some of them suffer life-threatening reactions after taking a key drug for treating metastatic colorectal cancer. The findings, described online today in npj Biofilms and Microbiomes, a Nature research journal, could help predict which patients will suffer side effects and prevent complications in susceptible patients.
アルバート・アインシュタイン医科大学の研究者らは、人々の腸内細菌の組成が、転移性結腸直腸癌治療用の重要な薬物の服用後、生命を脅かす反応を起こす理由を説明するだろうと報告している。
ネイチャーの研究ジャーナルである「npjバイオフィルムと微生物」に掲載されているこの調査結果は、影響を受けやすい患者の副作用と合併症を予防する患者を予測するのに役立ちます。
“We’ve known for some time that people’s genetic makeup can affect how they respond to a medication,” says study leader Libusha Kelly, Ph.D., assistant professor of systems & computational biology and of microbiology & immunology at Einstein. “Now, it’s becoming clear that variations in one’s gut microbiome—the population of bacteria and other microbes that live in the digestive tract—can also influence the effects of treatment.”
「消化管に住む細菌や他の微生物の集団である腸の微生物の変異が治療の効果に影響を与える可能性があることは明らかになっています。」
Irinotecan is one of three first-line chemotherapy drugs used to treat colorectal cancer that has spread, or metastasized, to other parts of the body. However, up to 40 percent of patients who receive irinotecan experience severe diarrhea that requires hospitalization and can lead to death. “As you can imagine, such patients are already quite ill, so giving them a treatment that causes intestinal problems can be very dangerous,” says Dr. Kelly. “At the same time, irinotecan is an important weapon against this type of cancer.”
抗がん剤イリノテカン（註２）は、体内の他の部位に転移または転移した結腸直腸癌を治療するために最初に使われる３つの内、第一選択化学療法薬の1つです。
製品名 カンプト点滴静注 40mg、100mg（ヤクルト本社）
トポテシン点滴静注 40mg、100mg（第一三共）
一般的な副作用
吐き気・嘔吐・貧血・白血球の減少・下痢・倦怠感など
注射して約３週間を過ぎたころより、髪の毛などが抜ける脱毛が起こるが、薬を使わなくなれば自然に回復してくる。この薬は動物の実験で奇形を引き起こすことが報告されている。
しかし、抗がん剤イリノテカンを投与された患者の40％は、入院が必要な重度の下痢に陥り、死に至る可能性がある。
「あなたが想像しているように、そのような患者はすでにかなりの病気であるため、腸の問題を引き起こす治療法を与えることは非常に危険です。」とケリー博士は言う。 「同時に、イリノテカンはこのタイプのがんに対する重要な武器です。」
Irinotecan is administered intravenously in an inactive form. Liver enzymes metabolize the drug into its active, toxic form that kills cancer cells. Later, other liver enzymes convert the drug back into its inactive form, which enters the intestine via bile for elimination. But some people harbor digestive-tract bacteria that use part of inactivated irinotecan as a food source by digesting the drug with enzymes called beta-glucuronidases. Unfortunately, this enzyme action metabolizes and reactivates irinotecan into its toxic form, which causes serious side effects by damaging the intestinal lining.
その後、他の肝臓酵素が薬物を不活性形態に戻し、胆汁を介して消化のために腸に入る。
しかし、患者の一部の人々は、β-グルクロニダーゼ（註３）と呼ばれる酵素で薬剤を消化することによって、不活性化イリノテカンの一部を食物源として使用する消化管細菌を保持している。
To minimize irinotecan-related toxicity, doctors have tried using oral antibiotics to kill bacteria that make the enzymes. But antibiotics kill protective gut microbes as well, including those that counteract disease-causing bacteria. A 2010 study in Science involving mice found that drugs that selectively target E. coli beta-glucuronidases can reduce irinotecan’s toxicity.
マウスに関するScienceの2010年の研究では、大腸菌β-グルクロニダーゼ（註３）を選択的に標的とする薬剤が、イリノテカンの毒性を低下させる可能性があることが分かった。
In the current study, Dr. Kelly and her colleagues investigated whether the composition of a person’s microbiome influenced whether irinotecan would be reactivated or not. The researchers collected fecal samples from 20 healthy individuals and treated the samples with inactivated irinotecan. Then using metabolomics (the study of the unique chemical fingerprints that cellular processes leave behind), the researchers grouped the fecal samples according to whether they could metabolize, or reactivate, the drug. Four of the 20 individuals were found to be “high metabolizers” and the remaining 16 were “low metabolizers.”
現在の研究では、ケリー博士らは、ヒトのミクロバイオーム（註４）の構成が、抗がん剤イリノテカンの再活性化の有無に影響を及ぼしているかどうかを調べた。 研究者らは、20人の健常者からの糞便サンプルを収集し、不活性化イリノテカンでサンプルを処理した。
（註４）ミクロバイオーム
微生物叢 （ビセイブツソウ）。ある特定の環境に生息する微生物の集まり、また集合体。ヒトや動物の腸内細菌叢などを指す。
その後、メタボロミクス（代謝学）（細胞プロセス（註５）が痕跡を残しているユニークな化学的指紋の研究）を使用して、研究者は糞便サンプルを、代謝を起こすか、または再活性化できるかどうかに従ってグループ分けした。 20人のうち4人は「高代謝者」であり、残りの16人は「低代謝者」であった。
Fecal samples in the two groups were then analyzed for differences in the composition of their microbiomes, with a focus on the presence of beta-glucuronidases. The researchers found that the microbiomes of high metabolizers contained significantly higher levels of three previously unreported types of beta-glucuronidases compared to low metabolizers.
次いで、２つの群の糞便サンプルを、β-グルクロニダーゼ（註３）の存在に焦点を当てて、それらのマイクロバイオーム（註６）の組成の差異について分析した。
（註６）マイクロバイオーム
そこに生存する微生物全体を指す
“We hypothesize that people who are high metabolizers would be at increased risk for side effects if given irinotecan, but that will require examining the microbiomes of cancer patients—something we are now doing,” says Dr. Kelly.
The findings suggest that analyzing the composition of patients’ microbiomes before giving irinotecan might predict whether patients will suffer side effects from the drug. In addition, as suggested by the 2010 mouse study, it might be possible to prevent adverse reactions by using drugs that inhibit specific beta-glucuronidases.
「私たちは、高代謝者である人々がイリノテカンを投与された場合、副作用のリスクが高くなるだろうと仮定していますが、癌患者の微生物を調べる必要があります。これは私たちが今行っていることです」とケリー博士は言います。
この知見は、イリノテカンを投与する前に患者のミクロバイオームの組成を分析することで、患者がその薬から副作用を被るかどうかを予測する可能性があることが示唆されている。
さらに、2010年のマウス研究で示唆されているように、特定のβグルクロニダーゼを阻害する薬物を使用することによって有害反応を予防することは可能かもしれません。
“Another intriguing idea is to give patients prebiotics,” says Dr. Kelly. “Beta-glucuronidases have an appetite for the carbohydrates found in the inactive form of irinotecan. If we feed patients another source of carbohydrates when we administer irinotecan, perhaps we could prevent those enzymes from metabolizing the drug.”
「もう一つの興味深いアイデアは、患者にプレバイオティクス（註７）を与えることです」とケリー博士は言います。
（註７）プレバイオティクス
「大腸に常在する有用菌を増殖させるか、あるいは有害な細菌の増殖を抑制することで宿主に有益な効果をもたらす難消化性食品成分」と定義されており、いわゆるオリゴ糖類や抵抗性デンプン、食物繊維類などが相当する。
ここで定義される「有益な効果」には感染防御、免疫応答調整、血圧や血糖調整、ミネラル類の吸収促進から皮膚の健康やストレス緩和に至る相当広範囲な保健効果が想定されるが、一般には下痢や便秘などの大腸症状の緩和が主目的である。
他方、プロバイオティクスとは、「宿主に有益に働く生きた細菌（＝有用菌）によって構成される添加物」と定義され、乳酸菌、ビフィズス菌、納豆菌などの生菌製剤およびヨーグルトなど発酵乳がこれに相当する。
Beta-glucuronidases in the gut might also interact with commonly used drugs including ibuprofen and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, morphine, and tamoxifen. “In these cases, the issue for patients may not be diarrhea,” says Dr. Kelly. “Instead, if gut bacteria reactivate those drugs, then patients might be exposed to higher-than-intended doses. Our study provides a broad framework for understanding such drug-microbiome interactions.”
（註８）イブプロフェン
（註９）タモキシフェン（Tamoxifen、TAM）
クエン酸塩が、ノルバデックス（販売：アストラゼネカ）などの商品名で市販されている。乳癌組織等に存在するエストロゲンレセプターに、エストロゲンと競合的に結合し、抗エストロゲン作用を示すことによって抗腫瘍効果を発揮するものと考えられている。
効能・効果⇒乳癌、生理不順、生理痛
IARC発がん性リスク一覧は、国際がん研究機関 (IARC) による発がん性リスクの一覧。その分類でのグループ１とは、ヒトに対する発癌性が認められる (Carcinogenic)化学物質、混合物、環境である。
「これらの症例では、患者の問題は下痢ではないかもしれません」とケリー博士は言います。 代わりに、腸内細菌がそれらの薬物を再活性化する場合、患者は意図した以上の用量に曝（さら）される可能性がある。 我々の研究は、このような薬物 - マイクロバイオームの相互作用を理解するための幅広い枠組みを提供する。
The study is titled, “Human microbiome signatures of differential colorectal cancer drug metabolism.” The other contributors are first author and Ph.D. candidate Leah Guthrie, Sanchit Gupta M.D., M.S. (who worked on this project while an Einstein medical student), and Johanna Daily, M.D., M.S., all at Einstein.
Kelly lab is supported by the National Science Foundation. The authors declare no competing interests.
（原文ＵＲＬ）
『仮説：医師が麻央さんに乳がんを発症させた』 2016/6/14(火)
『がん手術は転移を促進する』 2018/3/1(木)
『米国薬品業界：米国最大の詐欺師』 2018/3/15(木)
『精神科の薬を飲んだら最後』2015/10/1(木)
（参照記事）
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