実証『煙草は無類の薬剤』
実は、タバコの葉から抽出したニコチンなんです。他に開発したと称する薬もあるようですが、副作用で逆に脳がいかれてしまう代物なんです。
ですから、世界の医薬品業界は、タバコを吸われたらアルツハイマー病患者数が激減し、薬が売れなくなるから、大金で各国の政府や金に群がる政治家や大学教授、無論、テレビをはじめとするマスメディアを陥落し、禁煙をがなり立てているんです。
そしてそれを真に受けた単細胞の正義感に溢れる方々が、禁煙！禁煙！と叫ぶことに自己満足しているんです。
30日に公表した厚生労働省案は大幅後退 2018年01月31日
神経回路のシナプスでの伝達の様子。
Cotinine: a potential new therapeutic agent against Alzheimer's disease. コチニン（ニコチンの生成物）：アルツハイマー病に対する潜在的な新しい治療薬。
CNS Neurosci Ther。 2012 Jul; 18
米国国立医学図書館 National Institutes of Health
Author information Echeverria V1, Zeitlin R.
Abstract
Tobacco smoking has been correlated with a lower incidence of Alzheimer's disease (AD). This negative correlation has been attributed to nicotine's properties.
抜粋：タバコの喫煙は、アルツハイマー病（AD）の発生率が低いことと相関している。 この負の相関は、ニコチンの性質に起因している。（中略）
In this review, we discuss evidence showing that cotinine, the main metabolite of nicotine, has many of the beneficial effects but none of the negative side-effects of its precursor.
このレビューでは、ニコチンの主な代謝産物であるコチニンが多くの有益な効果を有するが、その前駆体の副作用はないことを示す証拠について議論する。
Cotinine has been shown to be neuroprotective, to improve memory in primates as well as to prevent memory loss, and to lower amyloid-beta (Aβ)) burden in AD mice.
コチニンは、霊長類の記憶を改善し、記憶喪失を予防し、ADマウスのアミロイド - ベータ（Aβ）負荷を低下させるために、神経保護的であることが示されている。
In AD, cotinine's positive effect on memory is associated with the inhibition of Aβ aggregation, the stimulation of pro-survival factors such as Akt, and the inhibition of pro-apoptotic factors such as glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3β).
ADにおいて、記憶に対するコチニンの正の効果は、Aβ凝集の阻害、Aktなどの生存促進因子の刺激、およびグリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ（GSK3β）などのアポトーシス促進因子の阻害に関連する。
Because stimulation of the α7 nicotinic acetylcholine receptors (α7nAChRs) positively modulates these factors and memory, the involvement of these receptors in cotinine's effects are discussed.
α7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7nAChRs）の刺激はこれらの因子および記憶を積極的に調節するので、これらの受容体のコチニン効果への関与が議論される。
Because of its beneficial effects on brain function, good safety profile, and nonaddictive properties, cotinine may represent a new therapeutic agent against AD.
コチニンは、脳機能、良好な安全性プロファイル、および忠実でない特性に対するその有益な効果のために、ADに対する新たな治療薬であり得る。
（原文）
次の論文は長文なので、その要点だけを抜粋する。
処が、カフェイン入りのコーヒーやお茶もパーキンソン防止に有効だが、流石にコーヒーやお茶飲用に禁止の声をあげることが出来ないようだ。
以下は、せめて青文字の箇所だけでも是非お読みいただきたいものである。
Beneficial effects of nicotine, cotinine and its metabolites as potential agents for Parkinson's disease
Front Aging Neurosci 前方老化神経学 。
公開オンライン 2015 1月9日
George E. Barreto
Parkinson's disease (PD) is a progressive neurodegenerative disorder, which is characterized by neuroinflammation, dopaminergic neuronal cell death and motor dysfunction, and for which there are no proven effective treatments.The negative correlation between tobacco consumption and PD suggests that tobacco-derived compounds can be beneficial against PD.Nicotine, the more studied alkaloid derived from tobacco, is considered to be responsible for the beneficial behavioral and neurological effects of tobacco use in PD.（中略）Current evidence shows that nicotine, and some of its derivatives diminish oxidative stress and neuroinflammation in the brain and improve synaptic plasticity and neuronal survival of dopaminergic neurons.In vivo these effects resulted in improvements in mood, motor skills and memory in subjects suffering from PD pathology.In this review, we discuss the potential benefits of nicotine and its derivatives for treating PD.
タバコ消費とPDとの間の負の相関（喫煙者程、ＰＤが少ない）は、タバコ由来化合物がPDに対して有益であり得ることを示唆している。
ニコチンは、タバコに由来するより研究されたアルカロイドであり、PDにおけるタバコ使用の有益な行動的および神経学的効果を担うと考えられている。（中略）
生体では、これらの効果は、PD病理に罹患した被験者における気分、運動能力および記憶の改善をもたらした。
このレビューでは、PDを治療するためのニコチンおよびその誘導体の潜在的利益について議論する。
Introduction
前書き
Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative illness after Alzheimer's disease (AD), and reaches a prevalence of 3% after 65 years of age .Parkinson's disease is characterized by the presence of Lewy bodies, mainly composed of alpha-synuclein fibrils, a depletion of dopamine (DA)-generating neurons in substantia nigra pars compacta (SNc) and ventral tegmental area (VTA) regions of the brain , that results in a decrease of DA levels in the striatum and frontal cortex regions of the brain (Thompson et al., 2005 The cause of death of dopaminergic neurons is still a mystery;however, actual evidence is consistent with the idea that oxidative stress, mitochondrial dysfunction and neuroinflammation are the main factors involved in the etiology of PD It has been proposed that various genetic and environmental factors causing mitochondrial dysfunction result in abnormal accumulation of miscoded proteins and the generation of oxidative stress in the brain of subjects with PD
ドーパミン作動性ニューロンの死因は依然として謎です。然しながら、実際の証拠は、酸化ストレス、ミトコンドリア機能不全および神経炎症がPDの病因に関与する主な要因であるという考えと一致している。
ミトコンドリア機能不全を引き起こす様々な遺伝的および環境的要因が、PDを有する被験体の脳におけるミス化タンパク質の異常蓄積および酸化ストレスの発生をもたらすことが提案されている。（中略）
Nicotine and its derivatives as therapeutic agents against Parkinson's disease
パーキンソン病に対する治療薬としてのニコチンおよびその誘導体
In spite of over almost 200 years passed from its discovery, there are no drugs available to slow down or stop the progression of PD (Connolly and Lang, 2014 ).Motor symptoms in PD can be improved by N-methyl-NMDA blockers as well as using dopaminergic and anticholinergic compounds.However, the cognitive deficits are not substantially improved by the current therapeutic interventions (Lorenz et al., 2014 ).Furthermore, the most used anti-PD drug, levodopa, produces severe toxic effects such as restlessness, mental impairment, mood changes, and after prolonged use (3–5 years), dyskinesia (Simuni and Sethi, 2008 ).For this reason, the development of potential new therapeutic approaches is imperative（中略）.
発見から200年が経過したにもかかわらず、パーキンソン病（PD）の進行を遅くしたり停止させたりする薬剤はない。
PDの運動症状は、N-メチル-MNDAブロッカーならびにドーパミン作動性および抗コリン作用性化合物を用いることによって改善することができる。しかし、現在、治療的介入によって、認知障害は実質的に改善されていない（Lorenz et al。、 2014 ）。
さらに、最も使用されている抗PD薬であるレボドパは、不穏、精神障害、気分の変化、長期間の使用（3〜5年）、ジスキネジー（Simuni and Sethi、 2008 ）などの重篤な毒性作用を生じる。このため、潜在的な新しい治療法の開発が不可欠である。（中略）
Nicotinic acetylcholine receptors regulate synaptic transmission and synaptic plasticity, in several regions of the brain including the midbrain DA centers.These receptors are ligand-gated Ca 2+ , Na + and K + channels, whose activation causes membrane depolarization and the increase of both intraneuronal calcium levels and neurotransmitter release probability.At the postsynaptic sites the activation of the nAChRs also stimulates cell signaling pathways promoting the expression of synaptic proteins mediating, at cellular level, higher cognitive functions such as attention, learning and memory and other cognitive functions (McKay et al., 2007 ).Furthermore, it has been shown that nAChRs activation prevents neurodegeneration by mechanisms involving the activation of pro-survival signaling factors such as phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), Akt and Bcl proteins in the brain (Kawamata and Shimohama, 2011 ).（中略）Acetylcholine by stimulating the α7nAChR inhibits the activity of the pro-inflammatory neurothrophic factor kappa B (NFκB) in human macrophages and consequently the expression and release of cytokines such as the tumor necrosis factor (TNF) by these immune cells (Balakumar and Kaur, 2009 ).（中略）
シナプス後の部位では、nAChRの活性化は、細胞レベルで、注意、学習、記憶および他の認知機能（McKay et al。、 2007 ）のようなより高い認知機能を仲介するシナプスタンパク質の発現を促進する細胞シグナル伝達経路を刺激する。
さらに、脳におけるホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）、AktおよびBclタンパク質などの生存促進シグナリング因子の活性化を含む機構によって、nAChR活性化が神経変性を予防することが示されている。（中略）
α7nAChRを刺激することによるアセチルコリンは、ヒトマクロファージにおける前炎症性神経栄養因子κB（NFκB）の活性を阻害し、結果として、これらの免疫細胞による腫瘍壊死因子（TNF）などのサイトカインの発現および放出を阻害する。（中略）
Several epidemiological studies have shown that tobacco users have a lower incidence or severity of PD (Baron, 1996 ).A meta-analysis of four cohorts and 44 single-subject studies, showed a 40% decrease of risk of developing PD for smokers when compared to never smokers (Hernán et al., 2002 ).Together with smoking, other natural products such as caffeine have shown to be preventative against PD.In one of these studies (Hernán et al., 2002 ), the epidemiological evidence on the association between cigarette smoking, coffee drinking, and the odds of developing PD was reviewed.Results for smoking were calculated based on 44 case-control and four cohort studies, and for coffee on eight case-control and five cohort studies.Compared with never smokers, the relative risk of PD was 0.59 for ever smokers, 0.80 for past smokers, and 0.39 for current smokers.Compared with non-exposed to caffeine controls, relative risk of PD was 0.69 for coffee drinkers.This meta-analysis showed strong epidemiological evidence supporting that in addition to nicotine also caffeine decreased the risk of PD (Chen et al., 2010 ).These findings have been confirmed by several large prospective studies for either coffee or cigarette consumption.Interestingly, other caffeine-containing beverages, such as black tea and Japanese and Chinese teas also reduced PD risk.（中略）A case-control study assessed the relationship between the ability to quit smoking and nicotine substitute use, in 1808 patients with PD and 1876 sex and age matched controls (Ritz et al., 2014 ).Data from this study revealed that PD patients quit smoking more easily than controls.The authors suggested that this finding was the result of a decreased sensitivity to nicotine in PD patients.Furthermore, they proposed that superior ability to quit smoking is an early sign of PD, similar to constipation, olfactory dysfunction, and sleep disorders.They also suggested that the positive effect of smoking revealed by epidemiologic studies was the result of reverse causation and not a protective effect of nicotine per se .Albeit an interesting observation, newly published evidence, in agreement with previous studies, strongly supports the view that smoking was neuroprotective against PD.The analysis of longitudinal data from 305,468 participants of the NIH-AARP Diet and Health cohort, of whom 1662 had a PD diagnosis, clearly showed that the number of cigarettes and years of smoking inversely and significantly correlated with diminished odds of developing PD.Compared with non-smokers, the odds ratios were 0.78 for past smokers and 0.56 for current smokers.Furthermore, the time of smoking was linked to a lower risk of developing PD.When compared with non-smokers, the odds ratio among past smokers decreased with the smoking duration.Thus, the odds ratio for those who smoked more than 20 cigarettes per day per 1–9, 10–19, 20–29 and 30 years were 0.96, 0.78, 0.64 and 0.59, respectively.These studies strongly suggest that caffeine and nicotine are neuroprotective.
いくつかの疫学研究によると、喫煙者はパーキンソン病（PD）の発生率または重症度が低い。4つのコホート（註１）と44の単科の研究のメタアナリシス（註２）は、喫煙者と比較して喫煙者のPD発症リスクが40％低下することを示した。
（註１）コホート（研究）とは
調査時点で、仮説として考えられる要因を持つ集団（曝露群）と持たない集団（非曝露群）を追跡し、両群の疾病の罹患率または死亡率を比較する方法である。また、どのような要因を持つ者が、どのような疾病に罹患しやすいかを究明し、かつ因果関係の推定を行うことを目的としている。
（註２）メタアナリシス（meta-analysis）とは、
複数の研究の結果を統合し、より高い見地から分析すること、またはそのための手法や統計解析のことである。 メタ分析、メタ解析とも言う。
喫煙とともに、カフェインなどの他の天然産物がPDに対して予防的であることが示されている。これらの研究（Hernánet al。、 2002 ）の1つでは、タバコの喫煙とコーヒーの飲用とPD発症の間の関連に関する疫学的証拠が検討された。
無喫煙者と比較して、PDの相対リスクは、かっての喫煙者では（オッズ比）0.59、過去の喫煙者では（オッズ比）0.80、現在の喫煙者では（オッズ比）0.39であった。
非曝露（自然）のカフェイン対照と比較して、PDの相対リスクはコーヒー愛飲家にとって（オッズ比）は0.69であった。
この解析では、ニコチンに加えてカフェインもPDのリスクを減少させることを裏付ける強力な疫学的証拠を示した（Chen et al。、 2010 ）。これらの知見は、コーヒーまたはたばこ消費についてのいくつかの大きな前向き研究によって確認されている。
症例対照試験では、1808人のPD患者と1876人の性別および年齢の一致した対照（Ritz et al。、 2014 ）において、喫煙をやめる能力とニコチン代用能力との関係を評価した。
この研究からのデータは、PD患者が対照よりも容易に喫煙をやめることを明らかにした。著者らは、この知見は、PD患者のニコチンに対する感受性の低下の結果であると示唆した。
さらに、彼らは、優れた禁煙能力は、便秘、嗅覚機能障害、および睡眠障害と同様に、PDの初期徴候であると提唱した。
彼らはまた、疫学研究によって明らかにされた喫煙の正の効果は、逆因果関係の結果であり、ニコチン自体の保護効果ではないことを示唆した。
興味深い観察ではあるが、以前の研究と一致して新たに発表された証拠は、喫煙がPDに対して神経保護性であるという見解を強く支持している。
NIH-AARPダイエットおよび健康コホートの参加者305,468人（PD診断を受けた1662人）の縦断的データを分析した結果、タバコの本数および喫煙年数は逆になり、喫煙本数が多いほどPDの発症率の低下と有意に相関していた。
非喫煙者と比較して、オッズ比は過去の喫煙者では0.78、現在の喫煙者では0.56であった。さらに、喫煙の期間は、長いほどPDを発症するリスクが低いことと関連していた。
非喫煙者と比較して、過去の喫煙者のオッズ比は喫煙期間とともに減少した。したがって、喫煙機関が1-9年、10-19年、20-29年および30年に1日20本以上のタバコを吸う者のオッズ比は、それぞれ0.96、0.78、0.64および0.59であった。
これらの研究は、カフェインおよびニコチンが神経保護性であることを強く示唆している。
About the mechanism of neuroprotection, in addition to the mechanisms discussed, a new hypothesis proposes that both cigarette and coffee exert their effects by a completely different mechanism.The hypothesis states that tobacco and caffeine both exert their effects by changing the composition of the microbiota in the gut and consequently reducing intestinal inflammation since pro-inflammatory cytokines are also produced by enteric glial cells (EGC) in the gut (Derkinderen et al., 2014 ).According to this hypothesis, inflammation would promote α-synuclein aggregation within enteric neurons (EN).The aggregated protein thus may spread to the central nervous system via the vagal preganglionic innervation of the gut and the dorsal motor nucleus of the vagus (DMNV)After several years, the LC and the SN will become affected.Thus, the decrease of inflammation induced by nicotine and caffeine will decrease α-synuclein aggregation in enteric nerves, and its propagation to the brain.This effect will reduce neurodegeneration and reduce the risk of PD.
この仮説は、炎症誘発性サイトカインもまた腸内の腸内グリア細胞（EGC）によって産生されるため、腸内の微生物の組成を変化させ、結果として腸炎症を減少させることによって、タバコおよびカフェインがその効果を発揮する。
この仮説によれば、炎症は腸内ニューロン（EN）内のα-シヌクレイン凝集を促進するであろう。従って、凝集したタンパク質は、迷走神経の傍神経節神経支配および迷走神経の背側運動核（DMNV）を介して中枢神経系に広がる可能性がある。
数年後、LCとSNが影響を受けます。したがって、ニコチンおよびカフェインによって誘導される炎症の減少は、腸神経におけるα-シヌクレイン凝集および脳へのその増殖を減少させる。この効果は、神経変性を減少させ、PDのリスクを低下させる。
The neuroprotective effect derived from a general reduction of systemic inflammation is an interesting idea that merit further investigation.Certainly, we consider reasonable to propose that the anti-inflammatory effects of nicotine and nicotine-derived compounds is a key contributor to their neuroprotective effects in the brain.The neuroprotective effect of tobacco has been mainly attributed to nicotine, a naturally occurring alkaloid from tobacco that consistently showed beneficial pro-cognitive effects in cellular and animal models of PD (Parain et al., 2003 ).The positive effect of nicotine on motor coordination and behavior has been attributed to its ability to increase DA availability and reduce the production of reactive oxygen species.Although, the detailed mechanism of neuroprotection is not well understood, the activation of nAChRs is considered the main mechanism of action of nicotine against PD (Budzianowski, 2013 ).（中略）These results are coherent with the idea that nicotine may prevent PD by stimulating the expression of neuroprotective signaling factors in the brain.
全身性炎症の一般的な減少に由来する神経保護効果は、さらなる研究に役立つ興味深い考えである。
確かに、私たちは、ニコチンとニコチン由来の化合物の抗炎症効果が、脳における神経保護作用の重要な要因であることを提案することは合理的であると考える。
タバコの神経保護効果は、主にPDの細胞および動物モデルにおいて有益な認知効果を常に示したタバコ由来の天然アルカロイドであるニコチンに起因する。
運動協調および行動に対するニコチンの正の効果は、DAの利用可能性を高め、活性酸素種の生成を減少させる能力に起因している。
神経防護の詳細な機構はよく理解されていないが、nAChRの活性化はPDに対するニコチンの作用の主要なメカニズムと考えられている。（中略）
これらの結果は、ニコチンが脳における神経保護シグナル伝達因子の発現を刺激することによってPDを予防する可能性があるという考えと一致している。
（以降、原文省略、抜粋）
脳の一部を損傷させたラットに、毎日０.１～０.２ｍｇのニコチンを投与したら、急性効果は無かったが、異常な不随運動が減少していった。
別の研究では、前脳内の一部を損傷させたラットをABT-107またはニコチンによる２週間の治療で、パーキンソニズムの２つの尺度、対側の前肢の使用および調節された踏み込みを改善することを見出した。この実験結果はサルの場合でも同様であった。
要約すると、疫学研究は、喫煙者の間ではPDのリスクが低いことを一貫して示している。
試験した期間（範囲、3〜4ヵ月）は耐性が発現しなかったし、副作用も誘発しなかった。この証拠で、コチニンのようなnAChRの正のモジュレーターが、PDにおけるLIDを最小にする優れた薬物であり得ることを示唆する。
（中略）
これらのデータは、そのコリン作動性効果に加えてニコチンが、脳におけるα-シヌクレインの毒性タンパク質凝集体の生成を妨げる可能性があることを示した。
Cotinine
コチニン
コチニンはタバコ葉の成分であり、ニコチンの主な代謝産物であり、ニコチンの約70〜80％が2段階プロセスでコチニンに変換され、遺伝的背景に依存する。
ニコチンの段階的変遷→ニコチンの約70〜80％が２段階プロセスでコチニンに変換され、更に次段階では、ヒトにおけるコチニンの６つの主要代謝産物が報告されている
（コチニンの６つの主要代謝産物）
①ヒドロキシコチニン、②ヒドロキシコチニン、③コチニンN-オキシド 、④コチニンメトニウムイオン、⑤コチニングルクロニド、および⑥ノルコチニン
コチニンはヒトにおいて中毒性または重大な負の副作用を有さず、その半減期は新生児、高齢の子供および成人において同様であることが示されている。
この疾患の動物（齧歯類(げっしるい)）（註３）モデルにおけるいくつかの研究は、コチニンが、慢性的な心理的ストレス、NMDA受容体の拮抗作用、DA受容体のアゴニズムおよびAD様の発症を含む種々の神経学的および精神的状態によって誘発される認知障害を予防する記憶増強剤であることを示している。
（註３）齧歯類(げっしるい)とは
実質的な証拠は、低濃度（1〜30 nm）における、ニコチンが血管拡張剤の放出を促進し、内皮細胞の生存を増加させる。逆に、より高い濃度でニコチンは毒性であり、血管系に有害な影響を有している。（注）何でもそうだが、摂取過多は弊害を伴う。
但し、ニコチンの負の作用は中和することができ、いくつかの薬理学的薬剤は、慢性ニコチン漬けに伴う心血管異常などのニコチンの有害な影響を防止することを約束している。
ネズミのげっ歯類モデルで得られたいくつかの証拠は、メラトニン（註４）やオニオンオイルなどの抗酸化特性を有する薬剤または天然抽出物が、抗酸化防御を活性化し、酸化ストレスを減少させることによってニコチン誘発性心筋損傷を予防し得ることを示している。
（註４）メラトニン
松果体から分泌される睡眠ホルモン。
サプリメントが販売されている。
同様に、ビタミンE（註５）の投与は、喫煙によって引き起こされる酸化的ストレスおよび内皮機能不全の両方を減少させる。
（註５）ビタミンE
強い抗酸化性作用がある。アーモンドなどのナッツ類、胚芽油、ウナギなどの魚介類、大豆、穀類、緑黄色野菜などに多く含む。
ニコチンとその代謝産物であるコチニン等は、AD、うつ病、心的外傷後ストレス障害、統合失調症およびトゥレット症候群のような神経および精神障害の治療に有益な効果を示したが、その確立の為に更なる今後の臨床研究が必要である。
（原文）
※ガンは医師が造る
